各市市場(chǎng)監(jiān)督管理局，省局各檢查分局、各直屬單位：
???? 按照《山東省行政程序規(guī)定》《山東省行政規(guī)范性文件評(píng)估暫行辦法》有關(guān)規(guī)定，省局對(duì)《山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》進(jìn)行了評(píng)估，現(xiàn)將《山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》印發(fā)給你們，請(qǐng)認(rèn)真貫徹執(zhí)行。
山東省藥品監(jiān)督管理局
2023年9月27日
（公開(kāi)屬性：主動(dòng)公開(kāi)）
山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南
第一章??總則
第一條 ?為規(guī)范我省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（市場(chǎng)監(jiān)管總局令第28號(hào)）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（衛(wèi)生部令第79號(hào)）、《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求〉的通告》（2021年第16號(hào)）以及《國(guó)家藥監(jiān)局 國(guó)家中醫(yī)藥局 國(guó)家衛(wèi)生健康委 國(guó)家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》（2021年第22號(hào)），制定本指南。
第二條??本指南適用于山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理及監(jiān)督管理。
第三條??本指南所規(guī)范事項(xiàng)，國(guó)家藥監(jiān)局另有規(guī)定的，從其規(guī)定。
第四條 ?從事中藥配方顆粒生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證中藥配方顆粒生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)。
第五條??中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范運(yùn)行維護(hù)藥品質(zhì)量管理體系，對(duì)中藥配方顆粒進(jìn)行有效地質(zhì)量控制，切實(shí)履行藥品全生命周期的主體責(zé)任和相關(guān)義務(wù)，實(shí)施生產(chǎn)全過(guò)程管理，建立產(chǎn)品質(zhì)量追溯體系，實(shí)現(xiàn)來(lái)源可查、去向可追。
第二章 ?機(jī)構(gòu)和人員
第六條 ?企業(yè)的關(guān)鍵人員以及質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職在崗人員。
第七條??企業(yè)的質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)有專(zhuān)人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。
專(zhuān)職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件：
（一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)；或具有專(zhuān)職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)。
（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。
（三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力。
（四）根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。
第八條??從事中藥材炮制操作人員應(yīng)當(dāng)具有中藥炮制專(zhuān)業(yè)知識(shí)和實(shí)際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和技能，并熟知相關(guān)的勞動(dòng)保護(hù)要求。
第九條??負(fù)責(zé)中藥材采購(gòu)及驗(yàn)收的人員需具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力，從事養(yǎng)護(hù)、倉(cāng)儲(chǔ)保管人員需掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護(hù)知識(shí)與技能。
第十條 ?企業(yè)由專(zhuān)人負(fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，培訓(xùn)的內(nèi)容包括中藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)、崗位技能和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)法規(guī)知識(shí)等。
第十一條 ?進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)進(jìn)行更衣、洗手；進(jìn)入潔凈區(qū)的工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)符合通則的要求；從事對(duì)人體有毒、有害操作的人員應(yīng)按規(guī)定著裝防護(hù)，其專(zhuān)用工作服與其他操作人員的工作服應(yīng)分別洗滌、整理，避免交叉污染。
第三章??廠房與設(shè)施
第十二條 ?生產(chǎn)區(qū)與生活區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)，不得設(shè)在同一建筑物內(nèi)；中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。
第十三條 ?廠房與設(shè)施應(yīng)當(dāng)按生產(chǎn)工藝流程合理布局，并設(shè)置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的廠房操作間，有良好的除塵、通風(fēng)、水蒸氣控制及防止污染和交叉污染等設(shè)施。同一廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得互相妨礙。
第十四條 ?中藥材和中藥飲片的挑揀、篩選、切制（干切）、粉碎、混合等操作易產(chǎn)生粉塵的，應(yīng)當(dāng)采取有效措施，以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、通風(fēng)設(shè)施或者設(shè)置專(zhuān)用廠房（操作間）等。
第十五條 ?中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并進(jìn)行在線清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時(shí)，應(yīng)當(dāng)有專(zhuān)用區(qū)域。浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等操作，其潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別一致。
第十六條 ?以毒性中藥材為原料，生產(chǎn)加工的中藥配方顆粒，加工、炮制、生產(chǎn)應(yīng)使用專(zhuān)用設(shè)施和設(shè)備，并與其他生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)，生產(chǎn)的廢棄物應(yīng)經(jīng)過(guò)處理并符合要求。
第十七條 ?廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面平整，易于清潔，不易產(chǎn)生脫落物，不易滋生霉菌；有防止昆蟲(chóng)或其他動(dòng)物等進(jìn)入的設(shè)施，滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、煙熏劑等不得對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。
第十八條 ?倉(cāng)庫(kù)有足夠空間，面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。中藥材、中藥飲片、中間產(chǎn)品、中藥配方顆粒應(yīng)分庫(kù)存放；有特殊要求的物料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專(zhuān)庫(kù)存放。倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，對(duì)溫、濕度進(jìn)行監(jiān)控，保證物料按照規(guī)定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施（如專(zhuān)庫(kù)、冷藏設(shè)施）。
第四章??設(shè)備
第十九條 ?應(yīng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒的不同特性及生產(chǎn)工藝的需要，選用能滿足生產(chǎn)工藝要求的設(shè)備。
第二十條 ?與中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒直接接觸的設(shè)備、工具、容器應(yīng)易清潔消毒，不易產(chǎn)生脫落物，不對(duì)中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。
第二十一條 ?中藥配方顆粒生產(chǎn)用水至少應(yīng)為飲用水，企業(yè)定期監(jiān)測(cè)生產(chǎn)用水的質(zhì)量，飲用水每年至少一次送相關(guān)檢測(cè)部門(mén)進(jìn)行檢測(cè)。
第五章 ?物料和產(chǎn)品
第二十二條 ?生產(chǎn)所用原輔料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，與中藥配方顆粒直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，分別編制批號(hào)并管理；所用物料不得對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。
第二十三條??中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)每次接收中藥材應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、供應(yīng)商、采收時(shí)間、藥材規(guī)格等進(jìn)行分類(lèi)，分別編制批號(hào)，并按照要求建立追溯體系。
第二十四條 ?購(gòu)入的中藥材，每件包裝上應(yīng)有明顯標(biāo)簽，注明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、采收（初加工）時(shí)間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應(yīng)有明顯的標(biāo)志。
第二十五條??中藥配方顆粒應(yīng)選用能保證其貯存和運(yùn)輸期間質(zhì)量的包裝材料或容器。直接接觸中藥配方顆粒包裝的標(biāo)簽至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注或能查詢備案號(hào)、名稱(chēng)、中藥飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、中藥配方顆粒執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、保質(zhì)期、貯藏、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式等內(nèi)容。
第二十六條??中藥材、中藥飲片應(yīng)按質(zhì)量要求貯存、養(yǎng)護(hù)，貯存期間各種養(yǎng)護(hù)操作應(yīng)當(dāng)建立養(yǎng)護(hù)記錄；養(yǎng)護(hù)方法應(yīng)當(dāng)安全有效，以免造成污染和交叉污染。
第二十七條 ?中藥材、中藥飲片應(yīng)制定復(fù)驗(yàn)期，并按期復(fù)驗(yàn)，如遇影響質(zhì)量的異常情況須及時(shí)復(fù)驗(yàn)。
第二十八條 ?中藥材、中藥飲片和中藥配方顆粒的運(yùn)輸應(yīng)不影響其質(zhì)量，并采取有效可靠的措施，防止中藥材、中藥飲片和中藥配方顆粒發(fā)生變質(zhì)。
第二十九條 ?中藥配方顆粒生產(chǎn)過(guò)程中，符合要求的中藥材制成中藥飲片后，根據(jù)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝要求，應(yīng)在工藝規(guī)程中建立投料方案?？芍贫ɑ炫{(diào)配等處理方法，以解決原料質(zhì)量波動(dòng)問(wèn)題；按照規(guī)定的工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到中間體，并制定適宜的生產(chǎn)工藝規(guī)程。
第六章 ?文件管理
第三十條??應(yīng)當(dāng)制定控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件：
（一）制定中藥材和中藥飲片養(yǎng)護(hù)制度，并分類(lèi)制定養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程；
（二）制定每種中藥配方顆粒的生產(chǎn)工藝規(guī)程，內(nèi)容包括生產(chǎn)所用中藥飲片前處理、中藥提取和制劑等過(guò)程，制定每種干浸膏的出膏率限度范圍，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、干燥、過(guò)篩、混合、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及期限；
（三）根據(jù)中藥飲片質(zhì)量、投料量等因素，制定每種干浸膏的出膏率限度范圍；
（四）制定每種中藥材、中藥飲片、中間產(chǎn)品、中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。
第三十一條??應(yīng)當(dāng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物等整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄，并符合下列要求：
（一）幾個(gè)批號(hào)的中藥飲片混合投料時(shí)，應(yīng)當(dāng)記錄投料所用每批中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量。
（二）中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄：
1.中藥飲片名稱(chēng)、批號(hào)、投料量及復(fù)核投料記錄；
2.提取工藝的設(shè)備編號(hào)、加水量、升溫時(shí)間、煎煮時(shí)間、煎煮溫度、提取次數(shù)等記錄；
3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號(hào)、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄；
4.其他工序生產(chǎn)操作記錄；
5.中藥飲片廢渣處理記錄。
第七章 ?生產(chǎn)管理
第三十二條??應(yīng)當(dāng)建立編制中藥配方顆粒生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。生產(chǎn)日期確定不得遲于產(chǎn)品成型操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。
第三十三條??應(yīng)當(dāng)建立編制中藥配方顆粒批號(hào)的操作規(guī)程，每批中藥配方顆粒應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。在中藥配方顆粒成型前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
第三十四條??中藥配方顆粒的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證可按照提取工藝和制劑工藝分段進(jìn)行驗(yàn)證，同一品種不同生產(chǎn)批量均應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，由同一批次顆粒分裝為不同包裝形式（單劑量小袋、多劑量調(diào)劑包）的產(chǎn)品，可按照工序進(jìn)行驗(yàn)證。
第三十五條??中藥配方顆粒應(yīng)當(dāng)按照備案的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)定的，應(yīng)當(dāng)符合省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)制定的標(biāo)準(zhǔn)。
第三十六條??中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)所用的中藥飲片必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制；國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)定的，必須按照省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)制定的中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范炮制，飲片規(guī)格符合備案工藝要求。屬于產(chǎn)地趁鮮切制目錄的品種，可以在產(chǎn)地切制成符合該品種投料的中藥飲片規(guī)格，經(jīng)企業(yè)檢驗(yàn)合格后方可投料提取。
第三十七條??應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。中藥配方顆粒提取用溶媒至少為飲用水，不得使用酸堿、有機(jī)溶媒。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。?
第三十八條??中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤(rùn)或其他炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于中藥配方顆粒的提取加工，對(duì)于濕法處理后直接投料提取的中藥飲片，其投料量應(yīng)當(dāng)按照凈制收率折干進(jìn)行折算，具體計(jì)算方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)規(guī)定。
第三十九條??應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的飲用水清洗中藥材，用過(guò)的水不得用于清洗其他中藥材。不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中清洗、浸潤(rùn)。凈制后的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應(yīng)有有效的防蟲(chóng)、防雨等防污染措施。
第八章 ?質(zhì)量管理
第四十條 ?生產(chǎn)中藥配方顆粒所需中藥材，能人工種植養(yǎng)殖的，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先使用來(lái)源于符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的中藥材種植養(yǎng)殖基地的中藥材。中藥材產(chǎn)地應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，提倡使用道地藥材。
第四十一條??中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及省級(jí)中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥飲片炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。
中藥材和中藥飲片的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）外觀、性狀、顯微鑒別；
（二）中藥材和中藥飲片中所含有關(guān)成分的定性或定量指標(biāo)；
（三）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及省級(jí)中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范中包含的其他檢驗(yàn)項(xiàng)目。
第四十二條 ?中藥材和中藥飲片應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，如中藥材檢驗(yàn)結(jié)果用于凈制、切制等炮制方法的中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)經(jīng)過(guò)評(píng)估，并制定與中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相適應(yīng)的中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，引用的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)在中藥飲片檢驗(yàn)報(bào)告中注明。
第四十三條??應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)所用中藥材和中藥飲片的標(biāo)本，如原植（動(dòng)、礦）物、中藥材使用部位、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。
第四十四條 ?應(yīng)當(dāng)根據(jù)中間產(chǎn)品、中藥配方顆粒的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限或保質(zhì)期。
第四十五條 ?每批中藥材和中藥配方顆粒應(yīng)當(dāng)留樣，經(jīng)過(guò)炮制后的中間產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)對(duì)炮制方法及炮制后質(zhì)量變化情況評(píng)估中間產(chǎn)品是否留樣，留樣量至少能滿足鑒別的需要，留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)有規(guī)定。
第四十六條 ?應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，配備藥物警戒機(jī)構(gòu)及專(zhuān)職人員，具有對(duì)中藥配方顆粒實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的能力。
第四十七條??中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立中藥配方顆粒年度報(bào)告制度。年報(bào)內(nèi)容應(yīng)至少包括報(bào)告人基本信息、生產(chǎn)線基本情況、產(chǎn)品基本信息及生產(chǎn)情況、委托檢驗(yàn)情況、變更情況、風(fēng)險(xiǎn)管理情況（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批次調(diào)查處理情況、產(chǎn)品召回情況及其他需上報(bào)的情況）等。?
第四十八條 ?中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)的工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備等發(fā)生變更時(shí)，要經(jīng)過(guò)系統(tǒng)全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行相關(guān)研究或驗(yàn)證，參照國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》執(zhí)行。
第九章??產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回
第四十九條 ?每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有發(fā)運(yùn)記錄，根據(jù)發(fā)運(yùn)記錄，應(yīng)當(dāng)能夠追查每批產(chǎn)品的銷(xiāo)售記錄情況，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)能夠及時(shí)全部追回。對(duì)于中藥配方顆粒調(diào)劑設(shè)備及調(diào)劑軟件，應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)調(diào)劑過(guò)程數(shù)據(jù)可追溯。
第五十條??應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品召回制度，必要時(shí)可迅速有效地從醫(yī)療機(jī)構(gòu)等銷(xiāo)售渠道召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。
第十章 ?附則
第五十一條??本指南自2023年11月1日起施行，有效期至2028年10月31日。