機(jī)關(guān)各處室、所屬事業(yè)單位，各有關(guān)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)：
??? 為貫徹落實省委、省政府關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)簡政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)的部署和要求，進(jìn)一步創(chuàng)新監(jiān)管方式，提高監(jiān)管效能，保障委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全，切實做好新冠疫情防控新形勢下的疫情防控藥品保供工作，根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定，結(jié)合全省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管工作實際，現(xiàn)對進(jìn)一步做好委托生產(chǎn)延續(xù)事中事后工作通知如下：
一、總體要求
（一）堅持依法監(jiān)管。按照《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等要求，穩(wěn)步推進(jìn)全省延續(xù)委托生產(chǎn)工作，進(jìn)一步強(qiáng)化委托生產(chǎn)事中事后監(jiān)管，保障委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全。
（二）堅持分類監(jiān)管。根據(jù)中藥、化學(xué)藥以及生物制品產(chǎn)品風(fēng)險程度的不同，明確高風(fēng)險藥品和其他藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管要求。
（三）堅持協(xié)同推進(jìn)。將委托生產(chǎn)監(jiān)管工作，與生產(chǎn)許可證審批、藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)管、GMP符合性檢查、藥學(xué)技術(shù)審評等工作有機(jī)結(jié)合，統(tǒng)籌推進(jìn)，科學(xué)安排，進(jìn)一步提高監(jiān)管效能和水平。
二、適用范圍和推進(jìn)目標(biāo)
（一）適用范圍
適用《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實施以前，省內(nèi)藥品持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)辦理的委托、受托生產(chǎn)，到期后，在其他事項不變的前提下，申請延續(xù)委托、受托期限的情形。
對放射性藥品、無菌藥品等高風(fēng)險藥品委托生產(chǎn)延續(xù)和新申請藥品委托生產(chǎn)的，嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等要求實施。
（二）工作目標(biāo)
2025年底前，全省委托生產(chǎn)藥品持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)均嚴(yán)格履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，所有委托生產(chǎn)的品種均按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂<藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法>有關(guān)事項的公告》要求完成相應(yīng)技術(shù)研究資料，委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全和質(zhì)量可控。
三、重點(diǎn)工作
（一）對延續(xù)《藥品生產(chǎn)許可證》登記的委托或受托期限的情形，在辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更過程中，原則上不再進(jìn)行現(xiàn)場檢查。但委托或受托期間，出現(xiàn)以下情況的不適用：
1.受托藥品生產(chǎn)企業(yè)未接受過藥品GMP合規(guī)檢查的。
2.委托或受托品種本年度監(jiān)督抽檢不合格的。
3.委托或受托企業(yè)有因產(chǎn)品質(zhì)量問題、不誠信生產(chǎn)經(jīng)營行為等原因的投訴舉報經(jīng)調(diào)查核實的。
4.委托或受托企業(yè)因存在藥品質(zhì)量安全隱患被采取暫停生產(chǎn)行政措施尚未解除的。
5.委托或受托企業(yè)發(fā)生重大違法行為受到相關(guān)部門處罰的。
6.委托或受托藥品發(fā)生嚴(yán)重不良事件的。
7.法律法規(guī)規(guī)章規(guī)定應(yīng)當(dāng)進(jìn)行現(xiàn)場檢查的。
申請委托或受托生產(chǎn)延續(xù)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)提供上一委托或受托生產(chǎn)周期內(nèi)，涉及該藥品的生產(chǎn)車間生產(chǎn)線GMP符合性檢查結(jié)論、出廠放行檢驗結(jié)果統(tǒng)計表、監(jiān)督抽檢結(jié)論、不良事件檢測情況等相關(guān)證據(jù)，證明委托或受托生產(chǎn)行為持續(xù)合規(guī)。
委托或受托企業(yè)辦理對放射性藥品、無菌藥品等高風(fēng)險藥品延續(xù)委托生產(chǎn)的，需提供受托企業(yè)近一年內(nèi)受托生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線GMP符合性檢查結(jié)論通知書，依法給予辦理。
（二）委托或受托企業(yè)無法提供相應(yīng)周期內(nèi)的GMP符合性檢查結(jié)論通知書或者出現(xiàn)（一）條中不適用情形，省藥監(jiān)局將發(fā)起現(xiàn)場檢查，由省核查中心負(fù)責(zé)具體實施。
1.針對委托方的延續(xù)委托生產(chǎn)核查，檢查重點(diǎn)如下：
（1）質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)合同履行情況。
（2）委托方關(guān)鍵人員和委托相關(guān)質(zhì)量管理人員履職情況，人員數(shù)量與委托生產(chǎn)的匹配情況。
（3）委托方質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況，質(zhì)量管理體系的建立與生產(chǎn)品種的適配情況。
（4）委、受托方溝通制度建立及實施情況，日常溝通信息記錄情況。
（5）委托方針對委托生產(chǎn)品種的風(fēng)險管理情況，建立對應(yīng)風(fēng)險管理制度、防范措施、應(yīng)急預(yù)案的實施情況。
（6）對受托方受托生產(chǎn)的定期/日常監(jiān)督、審計情況。
（7）針對僅為委托生產(chǎn)的持有人，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵人員對委托生產(chǎn)產(chǎn)品的技術(shù)認(rèn)知情況。
2.針對受托方的延續(xù)受托生產(chǎn)核查，檢查重點(diǎn)如下：
（1）質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)合同履行情況。
（2）受托方關(guān)鍵人員和受托相關(guān)質(zhì)量管理人員履職情況，生產(chǎn)相關(guān)人員管理情況。
（3）受托方質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況，質(zhì)量管理體系的建立與受托生產(chǎn)品種的適配情況。
（4）委、受托方溝通制度建立及實施情況，溝通協(xié)商處理過程的記錄情況。
（5）受托方對受托生產(chǎn)品種的注冊工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況，生產(chǎn)過程的記錄情況。
（6）受托方變更管理情況，是否依照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關(guān)法律法規(guī)要求，與委托方共同充分評估后實施變更。
（7）受托方共線生產(chǎn)管理情況，尤其是對新增生產(chǎn)品種的共線生產(chǎn)評估情況。
（三）委托方應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品的藥學(xué)研究，按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求持續(xù)開展藥學(xué)研究。
1.申請延續(xù)委托生產(chǎn)時，需向省藥監(jiān)局提交以下資料：
（1）藥學(xué)技術(shù)審評申請；
（2）委托方與受托方具體生產(chǎn)情況和委托原因；
（3）全面梳理匯總委托方與受托方處方、原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制等相關(guān)資料，對委托前后生產(chǎn)設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等逐一對比，充分進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估并說明變更情況。
（4）委托與受托品種所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料、批生產(chǎn)記錄。
（5）委托后生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告（可自檢）。
（6）委托前后質(zhì)量對比研究。
（7）受托方超過兩家生產(chǎn)企業(yè)的品種，應(yīng)開展各受托方生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致性研究。
（8）委托后生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，包括與委托前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。
2.（6）（7）（8）項資料基于研究周期和歷史因素考慮，申請時未能提交研究資料的，可提交研究方案。在獲批延續(xù)委托生產(chǎn)后1年內(nèi)向省藥監(jiān)局提交（1）（6）（7）（8）研究資料。
3.對于委托方常年未自行生產(chǎn)的品種，不能按相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開展生產(chǎn)場地變更對比研究的，申請人應(yīng)提交該品種受托生產(chǎn)企業(yè)與最近一次再注冊處方、工藝、關(guān)鍵設(shè)備等的對比說明，并對引述相關(guān)內(nèi)容的一致性進(jìn)行承諾。
（四）對藥學(xué)技術(shù)審評結(jié)論為不符合要求的委托生產(chǎn)藥品，省藥監(jiān)局根據(jù)具體情況，采取對應(yīng)的處置措施，控制委托或受托生產(chǎn)風(fēng)險。對容缺受理辦理的委托或受托生產(chǎn)，1年內(nèi)未提交相關(guān)藥學(xué)研究資料的，將該企業(yè)列入省藥監(jiān)局監(jiān)督檢查計劃，加大檢查頻次。在委托期限屆滿后，按照藥品生產(chǎn)場地變更要求補(bǔ)充研究情況，通過審評后，方可辦理委托受托延續(xù)。
（五）延續(xù)委托生產(chǎn)辦理完成后，藥品持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依照《藥品管理法》規(guī)定，制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對委托生產(chǎn)藥品的持續(xù)管理。省藥監(jiān)局按照相關(guān)監(jiān)管要求，將委托或受托企業(yè)和藥品品種納入日常監(jiān)督管理。
（六）省內(nèi)持有人跨省委托生產(chǎn)延續(xù)的，省外受托方應(yīng)當(dāng)先辦理受托生產(chǎn)延續(xù)許可后，再申報持有人委托生產(chǎn)延續(xù)，省藥監(jiān)局根據(jù)具體情況發(fā)函核實省外受托方監(jiān)管情況。
（七）對已按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求辦理藥品生產(chǎn)場地變更，取得委托或受托生產(chǎn)許可，有效期屆滿延續(xù)時，不再提交藥學(xué)變更研究資料。
四、組織落實
（一）強(qiáng)化協(xié)同管理。藥化生產(chǎn)處、行政審批處、省核查中心和省審評中心要加強(qiáng)工作溝通協(xié)調(diào)，及時共享風(fēng)險信息，細(xì)化實化監(jiān)管措施，切實防范和化解委托、受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全風(fēng)險隱患。
（二）嚴(yán)格責(zé)任落實。藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)格落實主體責(zé)任，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期審核，監(jiān)督其持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力，應(yīng)當(dāng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究、評估和必要的驗證。
（三）加強(qiáng)能力建設(shè)。藥品委托生產(chǎn)從業(yè)人員要持續(xù)加強(qiáng)對《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相應(yīng)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)，提升自身能力水平，提高藥學(xué)研究質(zhì)量。
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云南省藥品監(jiān)督管理局
2023年1月9日
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