各市、州、直管市、神農(nóng)架林區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局，省局各有關(guān)處室、各分局、各有關(guān)單位：
??? 為加強(qiáng)藥品上市后變更管理，規(guī)范藥品上市后變更行為，進(jìn)一步修訂完善《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》（試行），我局起草了《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》（征求意見稿）》（見附件），現(xiàn)廣泛征求意見。請(qǐng)于2023年3月30日前將有關(guān)意見或建議以電子郵件形式反饋至295894839@qq.com，郵件標(biāo)題請(qǐng)注明“藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則”。
??? 附件：《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》（征求意見稿）》
湖北省藥品監(jiān)督管理局辦公室????
2023年3月22日????
湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）
第一章? 總則
第一條??為貫徹落實(shí)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品上市后變更管理辦法（試行）〉的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第8號(hào)），規(guī)范我省藥品上市后變更管理，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第28號(hào)）《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，制定本實(shí)施細(xì)則。
第二條??本實(shí)施細(xì)則適用于法律法規(guī)及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則明確的，由湖北省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負(fù)責(zé)實(shí)施的藥品上市后備案類變更及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，以及經(jīng)持有人與省局溝通交流，確認(rèn)屬于備案類的變更。
第三條??藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)建立藥品上市后變更控制體系，根據(jù)有關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別，對(duì)于備案類變更，按照本實(shí)施細(xì)則要求備案后實(shí)施。
第二章? 注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案程序
第四條??藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明性文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，未在藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明性文件和附件載明的事項(xiàng)，不列入藥品注冊(cè)變更管理的范疇。藥品注冊(cè)管理事項(xiàng)變更，根據(jù)對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量的影響程度分為重大、中等、微小三類，持有人應(yīng)主動(dòng)開展藥品上市后研究，按照現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)變更的等級(jí)進(jìn)行確認(rèn)并開展相應(yīng)的評(píng)估和驗(yàn)證，屬于重大變更的，以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式提交國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱國家藥審中心）審批；屬于中等變更的，通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)網(wǎng)上提交，無需提供紙質(zhì)版；屬于微小變更的，以年度報(bào)告的形式報(bào)送省局。持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上，仍無法確定變更管理類別的，可在完成相應(yīng)研究后，向省藥監(jiān)局申請(qǐng)溝通；持有人需要降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上向省藥監(jiān)局申請(qǐng)溝通。鼓勵(lì)持有人對(duì)各類別變更進(jìn)行溝通。
第五條??備案申請(qǐng)?zhí)岢觥３钟腥税凑铡秶宜幈O(jiān)局關(guān)于藥品注冊(cè)網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號(hào)）的有關(guān)要求，通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)上辦事大廳（以下簡稱網(wǎng)辦系統(tǒng)）進(jìn)行“省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案類變更”備案申報(bào)，網(wǎng)上提交備案資料。
第六條??備案資料簽收。省局通過網(wǎng)辦系統(tǒng)對(duì)持有人備案資料進(jìn)行簽收，對(duì)于不屬于備案類的申請(qǐng)，不予簽收相關(guān)資料。
第七條??備案信息公示。對(duì)于已簽收的備案申請(qǐng)，省局應(yīng)當(dāng)自簽收之日起5日內(nèi)對(duì)備案信息進(jìn)行核對(duì)，經(jīng)核對(duì)符合要求的，予以公示，不符合要求的，不予公示并說明理由。備案部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息。
持有人可在國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站查詢相關(guān)備案信息的公示內(nèi)容，公示日期即為備案日期。
第八條??備案資料審查。對(duì)于已簽收的備案申請(qǐng)，省技術(shù)審評(píng)核查中心應(yīng)當(dāng)自簽收之日起25日內(nèi)對(duì)備案資料進(jìn)行審核，備案資料不完整可要求持有人補(bǔ)充完善有關(guān)資料。必要時(shí)，根據(jù)審核及風(fēng)險(xiǎn)情況組織進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)?，F(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)的時(shí)間，不計(jì)入審核時(shí)限。
經(jīng)審核符合要求的，省技術(shù)審評(píng)核查中心將審核通過意見報(bào)省局審查。經(jīng)審核備案資料不完整且持有人在80日內(nèi)未按要求予以完善的，或經(jīng)審核不符合要求的，形成審核不予通過意見報(bào)省局審查。
省局自收到省技術(shù)審評(píng)核查中心審核意見之日起5日內(nèi)，作出審查通過或者不予通過的結(jié)論，對(duì)于審查不通過的，持有人應(yīng)當(dāng)按照程序申請(qǐng)取消備案，或省局按程序予以取消備案并告知持有人。
第三章? 藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序
第九條??持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更包括：藥品變更或新增生產(chǎn)地址、同一生產(chǎn)地址內(nèi)，藥品新增生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線、同一生產(chǎn)地址內(nèi)，藥品現(xiàn)有生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線的改擴(kuò)建、藥品變更生產(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)，以及由自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或由委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)的情形。
第十條??持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)對(duì)變更進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，不同生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)同一藥品應(yīng)執(zhí)行同一處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）在完成研究、評(píng)估和驗(yàn)證后，分別按照《藥品生產(chǎn)許可證》變更和藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申報(bào)資料要求整理資料。申報(bào)資料應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則和申報(bào)資料要求。
第十一條??持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)在完成研究、評(píng)估和驗(yàn)證后，通過省政務(wù)服務(wù)網(wǎng)提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）”申請(qǐng)，省局組織藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查。持有人同步提出GMP符合性檢查申請(qǐng)，合并實(shí)施檢查。
同一劑型多個(gè)品種僅涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，省局按照上述程序組織開展藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)，原則上選擇有代表性的品種開展場(chǎng)地變更檢查及GMP符合性檢查，其他品種根據(jù)情況適時(shí)開展。同一車間或生產(chǎn)線僅涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地再次變更的，省局按照上述程序組織開展藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)開展場(chǎng)地變更檢查及GMP符合性檢查。
第十二條??變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí),藥品生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生一或多項(xiàng)中等變更且涉及許可事項(xiàng)變更的，持有人可先行按照本細(xì)則“注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案程序”進(jìn)行變更備案。變更備案后(備案公示后)，持有人向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更”申請(qǐng)，注冊(cè)變更檢查、許可變更檢查、藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更檢查、GMP符合性檢查（如需要）可一并實(shí)施。省局按原藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)變更程序辦理。
第十三條??變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí),藥品生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生一或多項(xiàng)重大變更且涉及許可事項(xiàng)變更的，持有人先行向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更”申請(qǐng)，省局按原藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)變更程序辦理。《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更獲批后，持有人向國家藥審中心提出變更補(bǔ)充申請(qǐng)。變更申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，涉及GMP符合性檢查的，持有人按程序提出符合性檢查申請(qǐng)。??
第十四條??持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為省內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的，委托雙方應(yīng)通過省政務(wù)服務(wù)網(wǎng)同時(shí)提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）”申請(qǐng)。省局組織藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查。涉及藥品GMP符合性檢查的，同步提出符合性檢查申請(qǐng)，合并實(shí)施檢查。
第十五條??持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為省外藥品生產(chǎn)企業(yè)，持有人提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）”申請(qǐng)，省局組織藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)省局將對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更現(xiàn)場(chǎng)檢查。
第十六條??對(duì)于多組分生化藥、中藥注射劑、特殊注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種，以及通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種（含視同通過）的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)當(dāng)抽取3批樣品送湖北省藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院進(jìn)行檢驗(yàn)，無菌類產(chǎn)品可選擇代表性品種進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)。其他類藥品可根據(jù)需要進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)。
第十七條??藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)或檢查中發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)生一或多項(xiàng)中等變更的，持有人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后備案。藥品生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生一或多項(xiàng)重大變更的，若省局批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更，應(yīng)在備案系統(tǒng)信息中注明“該藥品同時(shí)發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）重大變更，獲得批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)上市”。變更申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，涉及GMP符合性檢查的，按程序提出符合性檢查申請(qǐng)。
第十八條??生物制品、醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。
第十九條??《藥品上市后變更管理辦法（試行）》實(shí)施前，持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)已獲批委托生產(chǎn)，但持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)地址信息未更新的，應(yīng)確保有關(guān)資料可證明處方、工藝等保持一致，并在網(wǎng)辦系統(tǒng)中對(duì)有關(guān)信息進(jìn)行更新。
第二十條??按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二章第一節(jié)持有人變更管理規(guī)定，持有人取得變更持有人補(bǔ)充申請(qǐng)通知書后，涉及變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的，參照本章相關(guān)要求執(zhí)行。
第二十一條??持有人名稱、藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等《藥品生產(chǎn)許可證》登記事項(xiàng)變更的，按照省局《藥品生產(chǎn)許可證》登記事項(xiàng)程序進(jìn)行變更后，在網(wǎng)辦系統(tǒng)中更新藥品有關(guān)信息。
第二十二條??藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查不計(jì)入藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)變更時(shí)限。涉及合并實(shí)施GMP符合性檢查的，按照GMP符合性檢查時(shí)限執(zhí)行。
第四章? 變更備案的監(jiān)督管理
第二十三條??持有人承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)備案信息已公示、尚處于備案資料審查階段的變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于已實(shí)施但經(jīng)審查撤銷的備案，持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，省局將對(duì)有關(guān)問題進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)予以處理。
第二十四條??持有人未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案的，按照《中華人民共和國藥品管理法》等相關(guān)規(guī)定依法處理。
第五章? 附則
第二十五條??本實(shí)施細(xì)則中原料藥登記人是指已經(jīng)通過審批的原料藥的登記人。在原輔包登記備案平臺(tái)上登記狀態(tài)為“A”的化學(xué)原料藥，其注冊(cè)變更根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，進(jìn)行申報(bào)、備案或報(bào)告；登記狀態(tài)為“I”的原料藥發(fā)生注冊(cè)變更的，直接在國家藥審中心登記備案平臺(tái)上提交有關(guān)資料。
第二十六條??持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則確定的變更事項(xiàng)分類提交申報(bào)資料。
第二十七條??本實(shí)施細(xì)則規(guī)定的日以工作日計(jì)算。本文所涉及現(xiàn)場(chǎng)檢查、抽樣檢驗(yàn)及持有人完善備案資料的時(shí)間，不計(jì)入審核時(shí)限。
第二十八條??本實(shí)施細(xì)則自發(fā)布之日起施行，原《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（試行）》同時(shí)廢止，后續(xù)國家法律法規(guī)及政策另有規(guī)定的，從其規(guī)定。